In het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (NTvG) is een artikel gepubliceerd geschreven door klinisch psychologen Klaas Huijbregts en Michel Reinders. Het gaat over cognitieve gedragstherapie (CGT) voor het chronische-vermoeidheidssyndroom (CVS), of zoals zij er naar verwijzen ME/CVS. Er wordt gekeken of dit een effectieve behandeling voor patiënten met langdurige klachten na een covid-19 infectie zou kunnen zijn. Dit omdat we aan de hand van voorgaande epidemieën weten dat een gedeelte van de patiënten na een infectie niet volledig herstelt en dat ze aan de CVS criteria zouden kunnen voldoen. Ze pleiten tevens voor een aangepast Gezondheidsraadsadvies om verwarring te voorkomen. Ik ben het er om andere redenen mee eens dat het rapport aangepast zou moeten worden, maar hebben Huijbregts et al. met dit artikel gezorgd voor de beoogde vermindering aan verwarring? 

Ten eerste worden de symptomen besproken en daar gaat het eigenlijk al mis. Ze verwijzen naar de omschrijving op de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) website. Deze is gebaseerd op het Institute of Medicine rapport 2015. 

De omschrijvingen van de andere symptomen zijn juist, behalve het na inspanning moeizaam herstellen. Zoals de CDC website beschrijft, ervaren patiënten een verslechtering na fysieke of mentale inspanning genaamd post-exertional malaise (PEM). Dat is wat anders dan louter moeizaam herstellen. 

Het Institute of Medicine rapport 2015 (de Amerikaanse Gezondheidsraad) sprak over de “hallmark symptom” en de naam Systemic Exertion Intolerance Disease werd geopperd. Het langzaam herstellen is niet daadwerkelijk het probleem, het is het zieker worden (niet moe) na een (geringe) inspanning. Gezien dat PEM het meest herkenbare symptoom van de aandoening is, vraag ik mij ook sterk af waarom dit niet expliciet genoemd wordt. Door alleen moeizaam herstel te benoemen, maar niet het zieker worden na inspanning, zorgt dit alleen maar voor verwarring. 

De auteurs geven ook aan dat bij zes maanden vermoeidheid de diagnose ME/CVS gesteld zou kunnen worden. Ik zelf refereer altijd naar ME. Ik kan mij niet verzoenen met de naam/acronym CVS gezien dit suggereert dat de aandoening hoofdzakelijk uit chronische vermoeidheid bestaat. Dit terwijl mijn meest invaliderende klachten PEM en orthostatische intolerantie (OI) zijn. Ik ben door de OI bedgebonden. Ik heb het eigenlijk ook nooit over vermoeidheid maar over ziek zijn. Het voelt als een soort chronische griep. Qua invaliditeit staat die griepachtige uitputting op plaats zes van mijn klachten. Curieus genoeg laten Huijbregts et al. OI volledig weg, ondanks dat het bij één van de benodigde aanvullende symptomen op de CDC website staat vermeld. Wetenschappers hebben al in meerdere onderzoeken hier, en hier, gesuggereerd dat PEM en OI gelinkt zijn. 

Voor de International Consensus Criteria is overigens vermoeidheid niet eens een criterium. Doordat de auteurs vermoeidheid zodanig uitlichten als het symptoom van de aandoening en OI weglaten zorgen ze weer onnodig voor verwarring.

CGT/GET effectief? 

Aan de hand van de NICE richtlijnen 2007 en de Cochrane reviews voor CGT en GET zouden volgens de auteurs deze behandelingen, hoewel matig, effectief gebleken zijn. 

Echter volgens een review door Vink et al. is de CGT Cochrane review louter gebaseerd op subjectieve maatstaven die niet overeenkomen met de teleurstellende objectieve maatstaven. Deze laten geen significante tot geen vooruitgang zien. In de meeste onderzoeken in de Cochrane-review werd geen melding gemaakt van veiligheid of bijwerkingen. Patiëntgegevens wijzen op ongunstige resultaten in 20 procent van de gevallen. Vink et al. geven aan dat het percentage uitvallers / ontbrekende gegevens in een aantal onderzoeken hoog was en het onwaarschijnlijk is dat deze verliezen willekeurig zijn.

In een andere review door Vink et al. analyseren ze de Cochrane GET review. Ook daar subjectieve maatstaven. Objectieve lieten zien dat GET niet effectief is. Ook meer uitvallers in de behandelgroepen dan in de controlegroepen. 

• Wearden et al. (1998) viel 37,3 procent uit in de twee GET groepen gecombineerd, maar slechts 21,7 procent in de twee controlegroepen gecombineerd. 
• In Powell et al. (2001) viel 18 procent uit met de GET groepen vergeleken met slechts 5,9 procent van de controlegroep. 
• In Moss-Morris et al. (2005) was dit respectievelijk 12 en 0 procent. “

Verder waren er slecht op elkaar afgestemde controlegroepen, vertrouwend op een onbetrouwbaar vermoeidheidsinstrument als primaire uitkomst, wisselen van uitkomst, p-hacking, negeren van bewijs van schade, enz.

Dat klinkt niet echt bemoedigend. 

PACE-trial. 

Er is inderdaad veel controverse rondom de PACE-trial. Het nu inmiddels beruchte PACE-onderzoek, wat het grootste onderzoek was dat ooit gedaan is naar “CVS”. Het model dat gehanteerd werd stelt dat na een infectie in het begin je fysiek minder bent gaan doen. De ziekte in stand wordt gehouden door verkeerde of niet helpende opvattingen over het ziek zijn. Met andere woorden: je bent niet langer ziek en patiënten kunnen herstellen of genezen als ze hun angst voor activiteit kunnen overwinnen. Alle PEM symptomen zijn gewoon normale reacties van het lichaam omdat je conditie achteruit is gegaan, geen teken dat je het erger maakt. Dit is een onbewezen hypothese en de basis voor veel van dit soort klinische proeven. 

Het PACE-onderzoek, en een soortgelijke studie zoals bijvoorbeeld FITNET, probeerden mensen ervan te overtuigen hun “angst” voor activiteit te overwinnen. De subjectieve uitkomstmaten toonden, na post-hoc manipulatie van de data, wat tijdelijke subjectieve verbeteringen. Niettemin waren de verbeteringen in de objectieve uitkomstmaten niet significant en sloten ook deze niet aan bij de subjectieve. 

Na een strijd van 5 jaar, werden de auteurs van het PACE-onderzoek door middel van een gerechtelijk bevel gedwongen om de ruwe gegevens vrij te geven van deze controversiële studie. In de publicatie van het oorspronkelijke verslag in The Lancet stond dat 60% van de patiënten vooruitging en 20% herstelde. Echter na een heranalyse met het oorspronkelijke protocol bleek dat het om slechts 20% patiënten met verbetering ging en dat maar 7% herstelden. 

Huijbregts et al. geven aan dat “na heranalyse van deze data wezen patiënten erop dat niet iedereen baat heeft bij CGT.” Maar hoezo wordt er alleen naar patiënten verwezen?

De hoofdauteur van de heranalyse van de PACE-trial is psychologe Carolyn Wilshire, PhD, Senior Lecturer aan Victoria University of Wellington 

Verdere co-auteurs zijn:

• David Tuller DrPH is een Senior Fellow in Volksgezondheid in Journalistiek aan het Center of Global Public Health, School of Public Health aan de Universiteit Berkeley
• Professor biostatistiek Bruce Levin van Columbia Universiteit.
• Dr Keith Geraghty MPH, PhD Manchester Universiteit.
• Met aanvullend drie “citizen scientists” en patiënten Tom Kindlon, Alem Matthees en Robert Courtney.

Interessant genoeg wordt er niet direct naar de heranalyse verwezen maar naar een reactie van Wilshire en Kindlon op de PACE-trial auteurs. Dat schetst een vertekend beeld.  

Een open brief werd na de heranalyse door meer dan 100 wetenschappers en behandelaren, tien leden van het House of Commons en verschillende patiëntenorganisaties ondertekend. Er werd om een onafhankelijke heranalyse van de onderzoeksgegevens op individueel niveau gevraagd. Dat zijn dus niet alleen patiënten. Waarom verwijst het artikel dan naar alleen naar ontevreden patiënten? Wat ontzettend misleidend! 

Geen schade. 

Volgens Huijbregts et al. toont onderzoek aan dat CGT niet voor iatrogene schade zorgt. Zij refereren naar een onderzoek uit 2010. Ze concluderen dat aan de hand van de data CGT, ondanks dat het niet statistisch significant was, beter presteerde dan de controlegroep. Gezien dat de controlegroep ook verslechterde, de achteruitgang niet aan CGT toegeschreven kon worden. 

Ze vergeten echter één belangrijk onderdeel te vermelden. Eén van de studies was ook meegenomen in de Cochrane-review. Bij deze studie van Prins et al. 2001 was een uitvalpercentage van 40,9 procent (CGT) en 23,1 procent (geen behandeling) te zien. Dit sluit aan bij de trend die we bij andere CGT/GET studies in de Cochrane-reviews zien. Zoals het addendum 2016 van de Agency Research Healthcare and Quality aangeeft worden de schadelijk gevolgen raar genoeg slecht gerapporteerd.

Als je die uitslagen niet meerekent is een positievere CGT uitslag niet verwonderlijk. Er zijn echter wel degelijk wat aanwijzingen voor directe en indirecte negatieve gevolgen door CGT en GET in de wetenschappelijke literatuur te vinden. Bijvoorbeeld een toenemend beroep op arbeidsongeschiktheidsuitkeringen, kortere werktijden, lage therapietrouw en dus meer uitval in de behandelarm dan in de controlegroep. Ik ben daarom bang dat de conclusies van de auteurs wat betreft de veiligheid onjuist zijn. Dit zorgt alweer voor extra verwarring. 

Ondanks dat Huijbregts et al. het moeilijk te bevatten vinden dat de Gezondheidsraad 2018 in zijn advies tot de conclusie kwam dat ‘CGT niet te beschouwen is als een naar medische maatstaven adequate behandeling waartoe patiënten verplicht kunnen worden’, heeft dat besluit niets met de druk op patiënten te maken, maar alles met het feit dat de wetenschappelijke literatuur weinig indrukwekkends liet en laat zien. Sterker nog het is uiterst teleurstellend. 

Ik ben het er mee eens dat GET en CGT niet dezelfde behandelingen zijn. Het onderscheid tussen wie wel of niet goed op GET reageert ligt echter ook niet aan wie van nature geneigd is zichzelf te zwaar te belasten. Het verschil zit in het hebben van post-exertional malaise of niet. Bij criteria voor de CGT/GET studies is PEM optioneel of helemaal niet nodig. Die studies zeggen dus niet perse iets over patiënten met PEM. Dit wordt ook in meer of mindere mate door de AHRQ Addendum 2016 (Oxford criteria) en de Cochrane GET review 2019 (Oxford en Fukuda criteria) aangegeven. 

Door PEM is CGT met een GET component of GET simpelweg contra-geïndiceerd. Plain and simple.

NICE is nice of niet zo nice?

Het artikel vermijdt een erg grote “olifant in de kamer”. Er wordt naar de NICE richtlijnen 2007 gerefereerd en naar de waarschuwing uit 2020 voor GET bij LongCovid. Deze geeft aan dat de NICE richtlijnen voor ME herzien worden. Wat het stuk volledig ontwijkt te benoemen is dat het concept van de NICE richtlijnen 2020 al in november 2020 gepubliceerd is. Het feit dat ze dit niet benoemen is misschien niet zo raar want de conclusies zijn niet mals. 

Over CGT: 

“Only offer cognitive behavioural therapy (CBT) to people with ME/CFS who would like to use it to support them in managing their symptoms of ME/CFS and to reduce the psychological distress associated with having a chronic illness. Do not offer CBT as a treatment or cure for ME/CFS.”  (Section 1.11.43).

Dit gaat over GET: 

“Do not offer people with ME/CFS: any therapy based on physical activity or exercise as a treatment or cure for ME/CFS; generalised physical activity or exercise programmes – this includes programmes developed for healthy people or people with other illnesses; any programme based on fixed incremental increases in physical activity or exercise, for example graded exercise therapy…” (Section 1.11.16)

Maar dat niet alleen. Hier zijn de beoordelingen van de CGT en GET uitkomsten door NICE geanalyseerd door hoogleraar psychologie Brian Hughes:

– Van de CGT-onderzoeken beoordeelde NICE het bewijs voor 89% van de 172 uitkomsten als ZEER LAAG en 11% als LAAG.

– Van de GET-onderzoeken beoordeelde NICE het bewijs voor 81% van de 64 uitkomsten als ZEER LAAG en 19% als LAAG.

Geen van de uitkomsten werd hoger dan laag gevonden. 9 van de studies kwamen uit Nederland. Eén van de studies door Knoop et al. 2008 maakte deel uit van de door Huijbregts et al. eerder genoemde review uit 2010 die veiligheid zou moeten bewijzen. 

De kwaliteit van de uitkomsten voor deze studie waren dus volgens NICE voor het grootste deel van ZEER LAAG bewijs. Gezien de studie van Prins et al. met hoge drop-outs en Knoop et al. 2008 met een slechte beoordelingen door NICE kan de studie uit 2010 over veiligheid wat mij betreft linea recta zo de prullenbak in. 

PACEing

Bijzonder is dat de auteurs aan het einde toch adaptive pacing aanhalen. Hoewel er een verschil tussen adaptive pacing en pacing lijkt te zijn, lijkt hun benadering wel symptoom contingent. Binnen de grenzen. Geen graded activity of graded exercise therapy. Dit is ook wat de CDC, Gezondheidsraad 2018 en het concept NICE richtlijnen 2020 adviseren.  Binnen de “energy envelop” als belangrijkste onderdeel van het leren omgaan met de ziekte en vooral PEM. 

Pacing is niet, zoals Huijbregts et al menen, alleen geschikt voor degene die koste wat het kost het oude niveau willen behalen. Pacen is voor iedereen die aan deze aandoening lijdt. Dit heeft gewoon te maken met of iemand voldoet aan de CVS criteria met optionele, en dus ook zonder, PEM versus ME of ME/CVS criteria met PEM. Het is ook om die reden dat de CDC, Gezondheidsraad 2018 en het concept NICE richtlijnen 2020, PEM een verplicht symptoom hebben gemaakt. Dit om verwarring en iatrogene schade te voorkomen. Alweer plain and simple. De auteurs maken dit onderscheid niet. Refereren naar studies die dit onderscheid ook niet maken en zorgen daardoor voor nog meer onnodige verwarring.

Ik ben het met de auteurs eens dat de Gezondheidsraad 2018 zowel CGT als de patiënt tekort hebben geschoten. Vanwege de vier CGT voorstanders in de Gezondheidsraad is het rapport wat dat betreft nog steeds problematisch doordat er geen afstand is genomen van deze niet helpende vorm van CGT. Het concept van de NICE richtlijnen 2020 heeft dat duidelijk een stuk beter gedaan. 

Ik had het me nog enigszins kunnen voorstellen als de auteurs niet zo uitvoerig over het concept van de NICE richtlijnen uitgeweken waren. Het is ook nog “maar” een concept en we moeten nog gaan zien wat het uiteindelijke resultaat zal zijn. Maar om het nou helemaal niet te aan te halen is wel heel erg apart. Aan de andere kant is het niet helemaal verwonderlijk aangezien het hun betoog flink onderuit haalt. Het verklaart eventueel ook de timing zo net voor de geplande publicatie in april 2021?

Het goede nieuws is dat het Zorginstituut in Nederland al aan heeft gegeven dat ze gaan kijken of ze de NICE richtlijnen in zijn geheel kunnen overnemen. Zelfs als dit niet in zijn geheel lukt zullen de NICE richtlijnen ook hier voor flink wat veranderingen gaan zorgen. 

Next!

Huijbregts et al. komen met een nieuwe aanbevelingstekst voor een aangepaste Gezondheidsraad, maar gezien de laatste stand van de wetenschap ben ik bang dat dit nooit zal gebeuren. Ik ben het wel met ze eens dat een patiënt altijd zelf voor een behandeling moet kiezen. Maar aan de hand van dit artikel zullen patiënten, ondanks dat dit volgens de auteurs het criterium was, absoluut niet voldoende geïnformeerd te zijn over deze behandelingsvorm. Zowel behandelaren als patiënten zijn wel misleid en dat is uiterst zorgelijk.

Voor alle duidelijkheid, ik ben absoluut voor psychische ondersteuning. Ik kijk uit naar de dag waar patiënten met een gerust hart bij een psychiater of psycholoog kunnen aankloppen en zijn of haar verhaal kwijt kan omdat de behandelaar volledig op de hoogte is van wat deze ziekte precies inhoudt. Tot op heden is dit over het algemeen niet het geval en leidt dit nog vaak nog tot iatrogene schade. 

Huijbregts et al. hadden als doel verwarring te verminderen, maar zijn daar mijns inziens duidelijk in gefaald. Veel behandelaren en patiënten die door het verspreiden van de misinformatie op het verkeerde been zijn gezet. Dit draagt niet bij aan de progressie. We hebben psychologen nodig die niet bang zijn om zich tegen het huidige paradigma uit te spreken. Psychologen die met de patiënten gemeenschap willen samenwerken om tot betere behandelingen te komen. Behandelingen die aansluiten bij de ervaring van de patiënt. Met het vasthouden aan deze vorm van CGT/GET devalideren Huijbregts et al. die ervaring. Ze maken daarmee duidelijk geen deel uit van de oplossing maar eerder van het probleem. Hier hebben we als patiënten gewoon helemaal niets aan. Het is zonde van de verspilde tijd, geld maar vooral van de nu al zo verwaarloosde levens. Wij patiënten hebben geen tijd te verliezen, dus met andere woorden…next!!! 

Anil van der Zee